Tras su escisión del Club Universitario de Deportes, el club inició su proceso de afiliación a la Asociación Fútbol Profesional, la que fue aprobada el 19 de abril de 1937. Por este motivo, un grupo de estudiantes de la Universidad Católica, se reunieron en una residencial de Santiago de Chile para discutir la organización de un club deportivo con personalidad legal. La campaña de Universidad Católica fue considerada muy exitosa, con 16 triunfos, 5 empates y 3 derrotas. Posteriormente, hubo cambios relevantes, la presidencia de Swett, que había iniciado su mandato en 1982, finalizó al término de 1993, luego vendría una reestructuración comandada por la directiva entrante que implicó la salida del entrenador Ignacio Prieto, a despecho de su reciente campaña internacional y diversos títulos en el club. Bajo la conducción de Pelusso, Nacional realizó su peor campaña histórica por Copa Libertadores 2014, cosechando apenas un punto en la fase de grupos. En sus inicios, el club jugó de local en diversos recintos que no eran de su propiedad, tales como los Campos Sports de Ñuñoa, el Estadio Militar y el Estadio Nacional. Hacía falta un cambio en la administración, y es por esto que asumió por segunda vez la presidencia del club Enrique Casorzo.
Aunque el libro Historia del Fútbol Chileno, Diario La Nación, fecha la primera fundación el 23 de agosto de 1927, finalmente el club quedó constituido de forma oficial el 21 de abril de 1937. Augusto Gómez fue elegido Presidente; los Vicepresidentes eran Enrique Casorzo y Oscar Älvarez, como Secretario asumió Enrique Pascual; Carlos Bown obtuvo el cargo de Prosecretario; Néstor Braithwaite fue nombrado Tesorero; y Roberto Balbontín acordó desempeñarse como Protesorero. En tanto que los colores actuales -blanco, rojo y azul- fueron adoptados el 30 de agosto de 1927, fecha de la primera fundación del club Universidad Católica (Federación Deportiva desde 1928), ocasión en la que, en el marco de la bendición de las instalaciones del club por parte del arzobispo de Santiago, monseñor Crescente Errázuriz y con presencia del Nuncio Apostólico de Su Santidad, monseñor Ettore Felice, se oficializó el pabellón de la institución, que estaba compuesto por un paño de fondo blanco, como símbolo de «la pureza inmaculada, virtud, moral y vida que se aspira a dar», con una cruz de color azul, en representación de Jesucristo y el cielo, además de la iniciales «U.C de Ch.» escritas en color rojo, que buscada simbolizar a la «Sangre Divina que redime al hombre».
El 12 de octubre de 1945 Universidad Católica inauguró el Estadio Independencia, el cual contaba con cancha de fútbol, pista de atletismo y piscina olímpica. El 4 de diciembre del mismo año, en el último partido de la Primera División 2021, la franja derrotó por 3 a 0 a Everton en el Estadio Sausalito, alcanzando su estrella número 16 en Primera División y coronándose tetracampeón del torneo nacional. El 15 de febrero, en octavos de final de la Champions League 2021-22 ante el Real Madrid, erró un penal en el partido de ida que terminó 1-0 con gol de Mbappé. Tras esta eliminación y tras caer goleados 5-2 por el Atlético de Madrid, el técnico Ciric fue destituido y su lugar lo ocupó hasta final de temporada su compatriota Dragan Milosevic. El 26 de mayo del 2021, la UC derrotó 2-0 a Atlético Nacional clasificando a los octavos de final de la Copa Libertadores después de diez años. El 4 de diciembre de ese año Cruzados SADP transa en la Bolsa de Comercio de Santiago treinta millones de acciones de primera emisión más diez millones adicionales (Correspondientes al 80 % de su propiedad) e inició de esa forma una nueva era en la historia del club a nivel administrativo.
Tras su primera sesión con fecha 5 de octubre de 2009, el directorio de Cruzados SADP quedó constituido con Jorge O’Ryan como presidente, Luis Felipe Gazitúa en la vicepresidencia, Jaime Estévez, Fernando Echeverría, Andrés Ibáñez, Luis Larraín, Felipe Larraín, Alfredo Moreno, Juan Enrique Serrano, Guillermo Tagle y José Manuel Vélez como directores. El 16 de abril de 2014 asumió como presidente Luis Larraín Arroyo, hasta su renuncia el 25 de julio de 2016, siendo sucedido por Juan Tagle en 2016. Tagle fue reelecto por votación unánime en abril de 2019 para que esté a cargo de la presidencia por un nuevo periodo de dos años. Tras el ingreso de nuevos accionistas en julio de 2022 Cruzados realizó una nueva junta extraordinaria de accionistas, en la cual se volvió a ratificar a Tagle como presidente. El 27 de julio de 2015 se hace oficial su fichaje con el club Montreal Impact de la Major League Soccer, a través de la página web oficial del club. El himno del Club Deportivo Universidad Católica, tiene su génesis cuando Mauricio Wainer Norman (Socio fundador del Club), toma la melodía de una marcha del cancionero del Santiago College, llamada «Tramp! Tramp! Tramp! (The Prisoner’s Hope)», compuesta por George F. Root en 1864, para dar esperanza a los prisioneros de la guerra civil en esa época en E.E.U.U.
